脑卒中是威胁人类健康的重大疾病，具有发病率高、复发率高、致残率高和死亡率高及经济负担重的特点。
近年来，我国脑卒中发病率呈现上升趋势，目前共计脑卒中患者约1100万，每年新增240万，每年有110万人死于脑卒中，是国民死亡原因的第一位[1,2]。
急性缺血性脑卒中约占脑卒中的70%，在时间窗内开展静脉溶栓治疗(<6h)及血管内治疗(取栓)等是目前最有效的救治措施[1]。然而，中国脑卒中医疗质量评估(CHINA QUEST)研究表明，我国缺血性脑卒中患者从发病到医院的平均时间为20.0小时，发病3小时内到医院的患者比例仅为21.3%，接受溶栓治疗的比例仅为1.9%[3]。
因此，对于大量不能接受溶栓治疗的患者，通过挽救缺血半暗带的神经元，防止或延迟细胞死亡的神经保护治疗有了更为广泛的前景和重大意义。
追本溯源，突破治疗困境
急性缺血性脑卒中是由于脑血管闭塞导致的脑组织损伤，其病理生理机制主要涉及细胞能量衰竭、钙离子超载、神经兴奋性毒性、氧自由基过度生成、炎症免疫及凋亡自噬信号失衡等;上述不同机制之间彼此存在着联系、相互作用[4]。
图1. 脑卒中的病理生理机制
大量研究证实，炎性反应在缺血性卒中的发生、发展中发挥重要作用。缺血性脑卒中发生后数小时，神经细胞缺血死亡，通过释放许多损伤相关模式分子(DAMP)和活性氧自由基(ROS)等，激活脑内固有免疫反应，通过NF-κB促进炎性细胞因子、趋化因子等神经毒性物质产生，介导血-脑屏障破坏以及一系列炎症级联反应的发生[4-6]。 与此同时，脑血管内皮细胞黏附分子表达增高，免疫炎症细胞如多形核中性粒细胞等穿过血管内皮细胞进入脑组织，通过识别脑内中枢神经系统暴露的抗原，激活适应性免疫反应，分泌大量基质金属蛋白酶(MMP)、一氧化氮(NO)、细胞因子和ROS等具有神经毒性的介质，进一步介导神经元的二次损伤，加重神经功能缺损[4-6]。
图2. 缺血性卒中后炎症反应过程模式图
(注：PSGLl：P-选择素糖蛋白配体1;ICAM-1：细胞间黏附分子-1;PECAM-1：血小板内皮细胞黏附分子-1;IL-1β：白细胞介素-lβ;TNF-α：肿瘤坏死因子-α;NF-κB：核因子κB;TLR2/4：Toll样受体2/4;NLRP3：含NACHT、LRR和PYD结构域蛋白3;DAMPs：损伤相关分子模式;ROS：活性氧自由基;NO：一氧化氮;MMP9：基质金属蛋白酶-9)
临床研究也验证了炎症反应在卒中的重要性。超敏C反应蛋白(hsCRP)是高度敏感的炎症指标。一项发表在《卒中》(Stoke)杂志的CHANCE研究亚组分析结果显示，高达32.0%的轻度卒中和短暂性脑缺血发作患者存在hsCRP水平升高(>3.0mg/L)。与hsCRP<1mg hscrp="">3mg/L患者的卒中复发风险显著增加(P=0.039)，同时功能预后也均显著较差(P=0.002)[7]。
表1. HsCRP与90天时功能预后的相关性
除了炎性反应，缺血及再灌注过程中产生的自由基在脑损伤中也起关键作用。缺血发生后，神经元等脑组织细胞会产生大量的过氧阴离子、过氧化氢以及羟自由基和过氧亚硝基阴离子等，再灌注时尤为显著。过氧亚硝基阴离子可促进蛋白质硝化和氧化、脂质过氧化，导致线粒体和DNA损伤、炎性反应激活、细胞坏死和凋亡，从而致使脑损伤[4]。 综上，缺血后级联反应是一个复杂的、多途径、多因素的过程，涉及包括炎症、自由基损伤在内的多种病理机制。因此，能同时兼顾抗炎和自由基清除两大机制的药物或许能发挥更优疗效。
多机制协同增效，双管齐下
当前主要的神经保护剂包括钙离子通道阻断剂、自由基清除剂、谷氨酸拮抗剂、抗炎因子、钠离子通道阻断剂、5-羟色胺拮抗剂等[8]。尽管种类繁多，这些药物仅针对缺血后级联反应中的单个关键环节发挥作用。因此，同时作用于多个环节的神经保护药物在神经科医生和卒中患者中的呼声越来越高。 由先声药业自主研发的1类新药依达拉奉右莰醇注射用浓溶液，由依达拉奉与右莰醇以4:1的配比组成。其中，依达拉奉是一种抗氧化剂和自由基清除剂，能够清除自由基，改善急性脑梗死的功能结局;右莰醇具有抗炎作用，能够抑制炎性细胞因子(TNF-α、IL-1β、COX-2及iNOS)表达，两种组分协同增效，阻断自由基与炎症互生循环，进而发挥更优效的神经保护作用[9-11]。
图3. 依达拉奉右莰醇注射用浓溶液作用机制
2007年，依达拉奉右莰醇注射用浓溶液项目正式启动，历经十三载，获数位国内外顶尖学者的密切关注，拥有多项中外专利，曾获得2次国家科技部重大专项资助。此外，国际脑卒中协会主席MarcFisher教授也曾对依达拉奉右莰醇注射用浓溶液给予高度评价并建议进行海外申报。 令人欣喜的是，2020年7月30日，依达拉奉右莰醇注射用浓溶液已获国家药品监督管理局(NMPA)批准上市，批准文号“国药准字H20200007”，为我国卒中患者治疗带来了新选择。
总结
脑卒中居中国死亡原因的首位，极大地威胁着人类的健康。脑卒中后的一系列病理生理变化由多因素参与，缺血级联反应中每一过程均存在潜在的可干预靶点，如何针对多靶点发挥神经保护治疗作用是当前的治疗难点。 依达拉奉右莰醇注射用浓溶液由依达拉奉与右莰醇两个组方以4:1最佳配比组成，可协同增效，自由基清除、抗炎作用两手抓，针对卒中脑损伤机制发挥更优效的神经保护功能。它的获批上市将有望成为急性缺血性脑卒中更有效的临床治疗手段，为更多卒中患者点亮新希望!
参考文献：
[1]国家卫生健康委疾控局关于开展2019年“世界卒中日”宣传活动的通知.
http://www.nhc.gov.cn/jkj/s7930/201910/aefdeec0f8e341ed9eb23d9c9c139316.shtml.
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